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⊙作者：孙小霞，张冰，林志健，张晓朦，朱春胜，牛红娟，王雪洁

⊙整理：星河

⊙编辑：小余

编者按：毒性药材在中成药的处方组成、疗效方面具有极其重要的作用，含毒性药材中药制剂往往疗效独特，临床应用十分广泛，这些药物的ADR/ADE的发生率可能较高，然而是否因此影响了其进入医保目录？通过药品的风险收集、风险识别、风险分析、风险管理、风险评估，实现药品的安全性可控，则含毒性药材的中成药同样可以获得广泛认同。反之，如果一个产品上市十年、甚至更长时间，没有进行不良反应监测，对说明书没有修改与完善，此类产品则不应该进入医保目录。

近年来，随着中药在国内外的广泛应用，用药安全问题也频频暴露，使得中药的毒性成为国内外共同关注的热门话题，同时也成为了阻碍中药走向世界的一个壁垒。如:2002年国家药品监督管理局发布的第2期《药品不良反应信息通报》中，提示公众警惕含毒性药材中药制剂龙胆泻肝丸长期使用可致肾损害，随后又相继发布了关于“白蚀丸”、“痔血胶囊”、“雷公藤制剂”、“复方青黛丸”等制剂的不良反应信息通报，再次将含毒性药材中药制剂的安全性问题聚焦在公众面前，引起公众的高度关注。此外，在2012年及2013年国家药品不良反应监测年度报告中，中成药口服制剂ADR/ADE排名前5位的品种均有含毒性药材中药制剂，如鼻炎康片、牛黄解毒片等，提醒公众关注该类制剂的安全性问题。含毒性药材中药制剂作为中成药中的一种特殊类别，特别是收录在《医保目录》中的品种，更是在临床广泛使用，由于该类制剂自身存在的安全隐患较大，在临床应用时应该引起足够重视。因此，本文旨在分析《医保目录》所收载的含毒性成分中药制剂引发的安全问题，探讨该类制剂出现ADR/ADE的原因及风险，结合临床用药警戒，提醒公众正确认识及合理应用该类制剂，保障用药的安全性、有效性，为其更好地应用于临床提供参考。

1.1  资料

1.1.1  资料来源

以《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2009年版）收载的含毒性药材中药制剂403个品种为例，检索近30年来（1984-2014年）中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、中文科技期刊数据库（VIP）收载的ADR/ADE文献报道，并进行整理与分析。

1.1.2  文献筛选

文献遴选依据以下标准进行严格筛选：①排除个案汇总性质的二次综述类文献;②排除案例数目不详的文献报道;③排除涉嫌转载的文献报道。

1.2  方法

1.2.1  检索策略

检索词：药品名称+例/例报告；药品名称+致；药品名称+引起；药品名称+过敏；药品名称+不良反应；药品名称+副作用；药品名称+中毒；药品名称+诱发。以“药品名称”为检索词，查阅国家食品药品监督管理总局（CFDA）网站上发布的《药品不良反应信息通报》。

1.2.2  文献整理及数据分析

应用回顾性分析方法及文献计量学方法，对ADR/ADE文献资料中发表时间及例数、患者性别、年龄、既往疾病史、过敏史、ADR/ADE涉及的含毒性药材中药制剂的用药情况等流行病学信息进行整理。采用我国现行的药品不良反应标准化评价方法，逐一分析判断所纳入的案例，并明确ADR与ADE。应用SAS 9.30软件对数据进行统计学分析。

2.1  文献概况

共检索到《医保目录》含毒性药材中药制剂的ADR/ADE案例1976例，其中ADR 1478例（74.80%），ADE 498例（25.20%），文献报道640篇，来自276种国内期刊杂志，涉及的药物品种112种（占总品种数目的27.79%），含口服制剂93种（83.04%）、黏膜给药制剂4种（3.57%）、注射剂4种（3.57%）、外用制剂11种（9.82%）。文献的关联性评价结果为:肯定158例（8.00%）、很可能1268例（64.17%）、可能255例（12.90%）、无法评价295例（14.93%）。含毒性药材中药制剂的分类情况，依据药材来源分为:植物类、动物类、矿物类；依据药材毒性分为:大毒类、有毒类、小毒类；据功能主治分为：感冒类、降血压类、抗肿瘤类、止咳化痰平喘类、胃肠类、心血管类、跌打损伤类、五官类、妇科类、皮肤类、其他等;依据毒性成分性质分为：生物碱类、含毒苷类、含毒性蛋白类、含萜及内酯类、含重金属矿物类等；据系统分类：经系统类、循环系统类、呼吸系统类、消化系统类、泌尿系统类、血液系统类、生殖系统类等。1976例ADR/ADE案例中，ADR/ADE案例数居前15位的品种分布情况见表1。

2.2  患者的一般情况

ADR/ADE涉及的案例中，男811例（41.04%），女989例（50.05%），不详176例，男女比例为1：1.22；年龄分布最小患者为1d，最大患者为94岁，其中20岁以下281例（14.22%），20～40岁317例（16.04%），40～60岁365例（18.47%），60岁以上204例（10.32%），其余不详;有既往疾病史587例（29.71%），无既往疾病史357例（18.07%）；既往有明确过敏史71例（3.59%），以青霉素和磺胺类药物过敏为主，其次还有对海产品、芒果、链霉素、酒精、苯甲醇、庆大霉素等过敏的患者。

2.3  ADR/ADE涉及的含毒性药材中药制剂的用药情况

2.3.1  ADR/ADE的发生时间及例数分布

1976例ADR/ADE案例中，不良反应出现最快的是在用药1 min内，最久的是在用药4年后，见表2。

2.3.2  含毒性药材中药制剂的合并用药情况

1976例ADR/ADE案例中，单独用药者654例（33.10%），合并用药者139例(7.03%)，其中合并用药种类分为:①合用口服类如降糖药、降压药、抗感冒药、抗炎药、维生素及中药汤剂，共78种；②合用注射类如青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、氯霉素类、喹诺酮类、大环内酯类等，共241种；其他如栓剂、膏剂等。

2.3.3  含毒性药材中药制剂的给药途径情况

依照剂型及给药方式进行统计，口服给药1461例（73.94%），经皮给药278例（14.07%），注射途径给药227例（11.49%）（包括静脉注射和肌肉注射2类），黏膜给药10例（0.51%）。

2.3.4  ADR/ADE累及的系统/器官及临床表现症状分布

该类制剂的ADR/ADE案例累及人体多个器官/系统，临床表现症状复杂，见表3。

2.3.5  患者的预后及转归情况

1976例ADR/ADE案例中，绝大多数患者经停药、抗过敏和对症支持治疗后恢复正常或症状缓解（详见表4）。其中发生严重的ADR/ADE案例共434例（21.96%）（含69例过敏性休克反应，占3.49%），包括持续治疗者106例（5.36%）、死亡者76例（3.85%）。见表4。

3.1  含毒性药材中药制剂的现状

我国对于有毒中药的使用具有悠久的历史，《金匮要略》和《伤寒论》中使用的有毒药材就有24种，含毒性药材的方剂共119首，在长期的临床实践中发挥了重要的治疗作用，并积累了丰富的用药经验。2010年版《中国药典》(一部)收载的有毒药材共计83种，大毒药材10种，有毒药材42种，小毒药材31种。毒性药材在中成药中的使用很常见，应用十分广泛。据统计，目前国家已有标准中含大毒药材中药制剂品种约达413个品种，涉及内科、外科、妇科、儿科、骨伤科、五官科及其他各科。由此可见，毒性药材在中成药的处方组成、疗效方面具有极其重要的作用。含毒性药材中药制剂疗效独特，在内、外、儿、妇、风湿、骨伤等各科临床应用十分广泛，ADR/ADE的发生率较高，可能会同时涉及多个器官/系统，且临床表现具有多样性和不可预知性。研究结果表明，在1976例ADR/ADE案例中，主要为皮肤及其附件损害（38.31%）、消化系统损害（30.97%）、神经系统损害（22.17%）为主。其中含严重过敏性休克反应69例（3.49%），且均发生在10～60 min内，与其他文献报道相似。此外，在1976例ADR/ADE案例中，例数居前15位的品种中就有4个品种已被《药品不良反应信息通报》收载，如2008年（第17期）发布的“关注痔血胶囊引起的肝损害”、2012年（第46期）发布的“关注雷公藤制剂的用药安全”及2013年（第54期）发布的“关注复方青黛丸引起的消化系统不良反应”等。因此，提醒广大医务人员、公众关注含毒性药材中药制剂的用药风险，避免或减少不良反应的发生。WTO将药物警戒定义为：“是发现、评估、理解和预防药物不良反应或任何其他可能与药物相关的科学与活动。”笔者认为，可从以下几方面来探讨含毒性药材中药制剂的药物警戒内容。

3.2  明确药物自身因素的安全隐患及防范

①含毒性成分：毒性药材是含毒性药材中药制剂用药风险的主要原因，其安全剂量范围较小，易危害到人体健康，且其治疗量与中毒量非常相近，若使用不当则会出现严重毒性反应。此外，该类制剂的处方成分较为复杂，在质量控制方面较难把握，且关于其安全性方面的文献报道较少，缺乏相关毒理、药理、剂量及中毒机制方面的研究。②药材的质量：药材的来源、产地、采收加工、药用部位、贮藏等过程，都可能影响中药材的质量。如一些中药材的同名异物、同物异名现象，易造成品种混乱，给中成药原料的选择带来诸多不便。药材的贮藏过程若养护不当，也易出现虫蛀、发霉、变质等现象，从而影响中成药的质量。③药品的剂型：不同的药物剂型在人体内的吸收、代谢、分布特点亦有差别，对于机体所表现出的治疗作用及中毒反应也因人而异。就药品安全性而言，外用制剂的安全性高于口服制剂，口服制剂的安全性又高于注射剂，各类给药途径均可导致不良反应的发生。研究表明，涉及ADR/ADE的药物剂型较广，有丸剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、软膏剂、气雾剂、注射剂、贴剂、栓剂等，其中ADR/ADE案例数居多者以口服制剂为主，占73.94%，其次为经皮给药278例（14.07%），再次为注射途径给药227例（11.49%）（包括静脉注射和肌肉注射2类）。

针对以上药物因素存在的安全隐患，笔者认为，要严格控制药材来源、产地、采收、炮制和中成药的研发及生产等各个环节，有效地避免ADR/ADE的发生。按照规范对毒性药材进行炮制，炮制是毒性药材在使用过程中降低毒性、保证疗效的重要环节。根据毒性药材所含的成分选择适宜的剂型，不同的生产工艺、不同的剂型出现不良反应的几率和程度也有所不同，临床应用时，要遵循“能口服不注射，能肌注不静注”的合理用药原则。加强对毒性成分的质量控制，重视药材的毒性成分检测方法与限量标准、重金属检测与农药残留等方面的检测，对毒性成分制定科学合理的含量范围，以确保含毒性药材中药制剂临床应用的安全性。

3.3  明确机体状态因素的安全隐患及防范

药物在机体内产生的药理作用及效应与用药对象密切相关，由于该类制剂治疗量接近于中毒量，可因患者的性别、年龄、体质等方面的差异而出现不同的反应。研究表明，1976例ADR/ADE案例中，女性较男性易出现不良反应（男女出现不良反应的比例为1：1.22），可能与女性在各个特殊生理时期机体对于药物有较高敏感性相关，如我国药典中也对部分毒性药材有孕妇禁用、忌用或慎用的相关提示。如年龄分布中60岁以上者占10.32%，20岁以下者占14.22%。说明不同的年龄段对于药物作用的影响有很大差异，儿童和老年患者体内药物代谢和肾脏排泄功能不全，对药物的耐受性低，以致大部分药物在这类人群体内有持久而强烈的药物作用，变得更加敏感。中老年患者身患多种疾病的情况较为普遍，病理情况复杂，疾病本身可以使药物发生药物效应动力学和药物代谢动力学的改变，一些患者还需长期用药，且联合用药品种繁多，使ADR/ADE的风险也随之升高。此外，部分患者求医心切，用药依从性强，也易出现不合理用药的情况。研究表明，既往有疾病史者易出现严重不良反应，不同体质患者由于遗传基因、体内代谢酶及免疫系统存在个体差异，而对药物的反应不同，过敏体质患者ADR的发生率高于常人，且比较严重。因此，提示临床用药前要详细询问患者的既往病史、不良反应史及过敏史等情况，注重特殊人群、特殊体质及特殊症候的用药安全问题。

患者的机体状态与临床症候是辨证施治和因症用药的重要依据，也是患者出现治疗作用和不良反应的载体。患者的既往疾病史、症候、体质等因素都会给药物的疗效造成影响。如《本草衍义·序列》云：“缘人气有虚实，年有老少，病有新久。”说明之前人们就已对毒性药材的使用有了一定认识，强调辨证施治过程中要视患者的体质强弱、年龄大小、性别不同、疾病新久、环境因素、精神因素而定，注意区分，进行个体化用药。用药前，宜详细询问患者的过敏史、疾病史、用药史、体质，充分考虑特殊人群的用药差异，才能更好地保证含毒性中药制剂的用药安全有效，维护患者的身体健康。

3.4  明确药物使用因素的安全隐患及防范

含毒性药材中药制剂作为中成药中的一种特殊类别，治疗量非常接近中毒量，如含雷公藤、马钱子、斑蝥等药材的中药制剂，若过量服用则易出现毒性反应;含朱砂、雄黄药材的中药制剂，长期服用则易出现蓄积性中毒或药物依赖性。据报道，牛黄解毒片过量服用易出现中毒反应，疗程久则易在体内蓄积或产生药物依赖。研究表明，该类制剂ADR/ADE的发生时间多集中在1～14 d（占25.20%），提示医务人员需要关注患者服药期间的临床表现，确保用药的安全性。另外，给药途径不同其ADR的临床表现也各异，如口服给药多累及消化系统、泌尿系统、神经系统及皮肤及其附件损害;外用给药主要以皮肤及其附件损害为主;注射给药则多为全身性损害。绝大多数患者的预后及转归情况良好，但也有部分患者出现严重ADR/ADE（占21.96%），其中死亡案例占3.85%，以危及生命的过敏性休克反应最为常见（3.49%），其次是一些药物长期使用后造成永久性严重肝肾损害的反应。此外，1976例案例中，合并用药者139例（7.03%），以合用抗菌药物类引发的不良反应较为常见，如青霉素类、头孢类等抗菌药物本身易出现不良反应，合并使用时又会加大用药风险。当含毒性药材中药制剂与其他药物合用时，可能因相同毒性成分的剂量叠加、配伍禁忌或与某些西药发生药物相互作用而出现不良反应。据报道，含雄黄制剂不宜与硝酸盐、硫酸盐、亚铁盐类药物同服，以免增加毒性或降低疗效;含氰苷类制剂不宜与麻醉类西药合用，以免造成过度抑制呼吸中枢，甚者引发呼吸衰竭、肝肾功能损害。

含毒性药材中药制剂的中药用量宜因证而定，因方而别，临床上使用该类制剂时，要注重药物的用法用量、疗程、给药途径、使用禁忌及药物之间的相互作用等因素，加强临床用药的监护，以达到安全合理用药，避免发生不良反应的目的。严守剂量，防止超剂量使用，宜从小剂量逐步递增至常规剂量，如《神农本草经》云：“若用毒药疗病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取之为度。”注重疗程、时间间隔及服药次数，中病即止，不可过服、久服，以免蓄积性中毒，耗损正气。注意药物的使用禁忌，进行适当的合并用药或配伍，用药期间还需注重合理的饮食调理，尽可能有效避免不良反应的发生。

3.5  对含毒性药材中药制剂药品监管方面的思考

目前，我国含毒性药材中药制剂在管理方面仍须进一步完善：①现行相关法律法规不健全，如我国仍在使用《医疗用毒性药品管理办法》（1988年颁布）作为该类制剂主要的法律依据；②安全性方面的基础研究不足，如一些矿物类毒性成分在质量控制方面的方法和指标规定不明确；对于毒性药材的毒性评价缺乏一致性，增加了临床使用的风险；③临床不良反应的监测体系不完善，缺少对该类制剂的重点监测；④药品说明书及其标签缺乏一定的规范性，存在项目缺失、内容不详、条理不清及厂家不同说明书内容有差异等问题，不能起到警示作用。药品监管过程中尤其在说明书的监管层面存在诸多问题，如未明确标示毒性成分，临床医师开药时易忽视所含的毒性成分；用法用量内容不详尽，该类制剂的有效剂量与中毒剂量相对接近，使用不当易发生不良反应；不良反应、禁忌证、注意事项及药物相互作用等内容未作出明确说明，如缺项、混淆、描述过于简单或根本不提及等，无法引起医生、药师及患者的注意，增加了用药风险；未对特殊人群、特殊体质及特殊症候的患者进行明确警示；未添加“本品含毒性药材，请在医师或药师指导下进行药品的使用”、“本品不可外用或不可内服”、“儿童须在成人监护下使用”等字样来提醒患者注意用药安全，避免患者因误服误用而出现严重不良事件，如藿香正气水静脉滴注死亡1例、外用藿香正气水引起肠梗阻1例。

针对以上药品监管中存在的安全隐患，建议从以下几方面进行防范。①完善相关的法律法规：明确并统一毒性药材的分类标准，对药材毒性范围的界定首先考虑法规性、科学性及可操作性等原则。新药注册和审批、制剂研究、生产、流通、使用等方面一律体现从严原则，以确保制剂的安全。②开展含毒性药材中药制剂的安全性研究：明确毒性成分的药理、毒理和机制是控制该类制剂风险的根本措施，可以减少其临床应用中的盲目性，以实验研究和临床实践来阐明药品的安全性。③加强该类制剂上市后的再评价工作：对其用药风险与效益进行科学评估，最大限度地保证药物的合理应用。④规范说明书及标签的使用：对于已上市的药品说明书要及时修订，补充和完善相关内容，为临床合理使用及药品的管理提供依据。⑤加大不良反应的监测与通报力度：及时发现和反馈有关含毒性药材中药制剂的ADR/ADE信息，尽可能做到防微杜渐，以提醒公众注意用药安全，避免更多不良反应的发生。⑥实施临床合理使用的用药监护：定期对医师及药师进行含毒性药材中药制剂相关法规、合理用药及ADR防范方面的知识培训，提高对该类制剂的认知水平，以便于给患者进行正确的用药指导，确保用药的安全。

总之，我们要以《医保目录》中含毒性药材中药制剂的安全问题为警示，同时也要对其他目录中含毒性药材中药制剂的安全性引起重视。正确认识该类制剂的用药风险与效益，辨证施治，因证选药，使用过程密切关注一切可能出现不合理用药的风险因素，最大程度上控制ADR/ADE的发生，使含毒性药材中药制剂更好地服务与临床。

参考文献：略。

[本文来源：《药物流行病学杂志》2016年第1期，由中药大品种联盟（BBTCML）编校整理发表，转载请注明，文章仅代表作者个人观点]

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